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药品的湿法造粒
【摘要】：
在药品制造行业里湿法造粒是大部分片剂处方的基础。目前，湿法造粒是一个相当耗时而且繁琐的过程，需要耗费大量的时间、能量、操作步骤众多并且需要机械辅助。其中的许多努力和时间都是基于工序应该如何去做，而不是怎样才能更简化的基础上。开发一种比较简单而且可以流水化作业的工艺流程将是药品生产的一个重要的革新。
连续加工的好处众所周知。FDA的指南草案鼓励生产技术的革新，其中就包括连续加工。质量源于设计的基本原则就是质量不是通过对产品检验出来的，而是来源于设计。草案中特别引用到，为了提高效率减少差异可以采用连续生产工艺。
尽管连续生产工艺的好处和优点是很显然的，但由于缺乏广泛应用而且传统上一直都重视批生产处理的方式，所以企业在把连续加工看作一种合理选择的同时总是显得有些犹豫。把药品生产的连续生产过程的可能作用阐述清楚的一种方法就是论证一种广泛应用的连续生产工艺并成文记载。
湿法造粒是药品生产中一种广泛使用的工艺。不仅从概念上容易理解，而且可以提供一种客观的方式来对批生产工艺和连续生产工艺进行比较。
湿法造粒的背景
大概有70%的药品都是固体剂型（片剂，胶囊，散剂和干混悬剂）。压片、包衣和粉末填充过程的效率取决于应用在高速机器上的颗粒的质量。良好的制剂性能要求制粒的过程能够确保得到高质量的颗粒。除了直接压片外，制粒过程的选择一直都是湿法造粒和干法制粒。这两种制粒过程都需要多个生产单元。每一个生产单元都需要一些额外的设备。此外，很多单元操作需要很严格的变量控制。最近，过程分析技术的应用使更好控制这些变量成为可能。但是并不简单易行，也不便宜。从根本上来讲，因为它们涉及多个有序的步骤，所以这些过程并不适合连续加工。
目的
连续湿法造粒工艺可以简化生产流程、缩短时间、减少人为误差、批间差异或损失、减少工序和使用的设备，很显著的减少操作中的花费。同时，连续湿法工艺对获得同等或者更好的产品要求也是很有必要的，这些产品的要求对于片剂体积和压片是必须的。这篇文章将展示对湿法造粒工艺论证的发现。这些发现可以表明其具有可以达到预期目标的能力。
背景
湿法制粒所涉及的常规步骤如下 ：
1. 物料的预混；
2. 加入粘合剂或润湿剂；
3. 混合或者揉捏以制备软材（湿粉或湿粒）；
4. 湿粒的干燥；
5. 干颗粒过筛；
6. 混合其他赋形剂；
7. 混合润滑剂。
在高剪切或者行星式混合器中可以同时开展这几道工序，然后进行托盘或者流化床干燥。另一种选择就是利用流化床制粒。但是仍然需要颗粒过筛操作以及混合附加剂和润滑剂。为了克服传统湿法造粒的缺点，大部分对于连续湿法造粒的努力都是面向设备的层面。尽管如此，几乎没有革新试图去除那些阻碍湿法造粒向连续工艺过程转化的路障。
定义现有过程
这个工艺过程涉及干粉的混合，粉末由辅料、活性药物成分和可以使湿物料集聚成颗粒的粘合剂组成（图1）。药物和（或）粘合剂需要预混以确保混合的均一性。在这点上，所得的颗粒混合物中水分在10-20%，并再一次混合以确保均一性。第二个步骤就是干燥所得的混合物以使湿度减少到一位数的水平。下一步就是加入崩解剂，外加混合操作，加入最终润滑剂和额外的组合操作。对于大多数药丸和（或）片剂处方而言，这个生产过程是一个基础。这种工艺涉及许多生产工序以及不同类型的设备。除了劳动力，资金成本和生产时间外，还有大量的能耗，特别是产品的干燥环节中。
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图1 现有工艺流程
并不是所有的片剂处方都按照这个简要的顺序，有一些组方的组分比例差异很大。这些组方有不同的组分，或者在生产过程中有一个或者多个组分加入。尽管如此，湿法造粒过程基本上按照这个顺序进行。
干燥和过筛是开发一种真正意义上连续湿法造粒的最主要的障碍。此外，需要进行PAT的投资以控制制粒的终点，湿度去除和颗粒过筛。如果湿法造粒能够去除干燥和过筛的步骤并且使制粒的终点对剪切和保留时间不敏感，那么将湿法造粒变成一个连续的工艺过程是很可能的。
连续低湿度湿法造粒定位于这些领域并使这个工艺过程成为可能。在这个过程中，仅仅加入必须的水分以制粒，但是并没有多余的水需要通过干燥步骤去除，因此干燥步骤并不需要。工艺过程中最终产品的水分残留量通常控制在1-4%，因此，这种聚集的过程对于剪切和残留的时间不敏感。这种工艺可以制备小而球型的粒子，因此不需要过筛。最终，这种工艺只需要两个工序，集聚和混合。
论证概要
利用Readco Kurimoto 生产的连续处理器作为执行上述操作的混合设备。粉末作为干的组分引入，通过重量螺杆饲料器计量，使用精密失重量表用于闭环验证。液体计量通过蠕动泵进行，使用下行的科里奥利流量计用于闭环验证。完整的混合过程通过一个中心触摸屏式操作器控制，触摸屏内表面含有所有连续处理器和辅助计量设备的操作菜单和转换参数。
连续混合机是一种含有相互交叉的单独混合元件的双轴共旋转设备。这些混合元件可以相互交叉以使混合特征或其他特性符合特定条件并影响特定的化学反应。通过减少时间增加强度，所有的操作都以很短的时间在一个非常小的空间进行。这种生产工艺同时减少了释放到空气中的能量。
用于测试的机器有大约35英寸长的混合筒，5-HP电机做动力，能够以25-300rpm的转速运行。
测试安装
按顺序安装两个小尺寸的连续混合机，第一个机器的输出端直接接到第二个机器的输入端。第一个混合机给予少量的水，大概是1-4%的重量比。粘合剂使用乳糖和聚乙烯吡咯烷酮12的混合物。 A300和艾维素 LM200的混合物作为吸湿剂在第一个设备的中点加入。所得混合物以80#/hr的全功率输出，整个循环时间少于1分钟。产物直接进入2#混合机，在那里加入超级崩解剂PVP-XL。最后的组分是润滑剂硬脂酸镁，定量加入第二个连续机的进料口M端口（图2）。
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图2 产品安装的示意图
饲料器和泵在测试前根据特定的处方和饲料速率进行矫正。根据矫正过程中所得的数据绘制相关的图谱，饲料速率根据预期水平进行确定。
所有分离的组件都被集成到一个llen-Bradley ControlLogix PLC硬件平台上从而构成混合控制系统以便于使用、维护和可靠的操作。所有的过程温度都通过PLC热电偶卡监测。所有的轴速直接通过PLC 转速表编码器卡监测。动力和液体失重量表都直接通过Ethernet IP网络的PLC信号放大的负荷传感器监测，所有的阀和电机通过PLC I/O 卡控制。
测试结果是产品的输出速率是80#/hr。这种生产速率可以通过由公司生产的小型机器获得。更大的生产速率可以使用大型设备达到。
从第一种组分加入到最后的产品收集，整个过程的时间少于1分半。整个过程消耗的总功率少于2HP。所得的产物被很好的混合，比较均匀，流动性良好。最后产品测试表的结果表明产品满足用于压片的湿法造粒颗粒的全部要求。
这个论证确认了这个连续工艺流程和其它粉末加工过程的使用。这种在低湿度条件下能够连续处理粉末并在生产过程中加入多个组分的能力在粉末加工产业里是一个重大的工艺改进。
结论
论证可以总结为这样几个因素；
当加入材料湿度在1-4%范围内时，连续混合机能够润湿或均匀的混合粉末。在操作时，只有湿度在目标水平时，才可以简单将物料直接加到混合槽中，并得到一个恒定均一的结果；
连续混合机在一个小的可控的槽中执行这个工艺过程，所需的工作能量因此大幅减少。因为润湿剂只有在产品的特定水平时才能引入并且在生产过程中没有必要进行干燥步骤，所以整个过程中所消耗的马力数在压力为80 LBS/HR情况下小于2HP；
在电控制系统中使用重力计量饲料器，表明饲料速率达到高精确度是可能的。主要饲料供应器的一般标准是60秒内有1-4%重力精密度。通过使用更大的机器，这个过程完全可以达到60000 lbs/hr的水平。在控制系统中使用已有技术表明可以控制结果以满足工业控制的标准；
考虑把连续湿法造粒作为一种已有方法的补充选择来制备片剂和胶囊处方是可能的。这种潜能使生产者花费更少并且使生产工艺程序化。